Rola wybranych czynnikow srodowiskowych w etiopatogenezie nieswoistych zapalen jelit, choroby ...

[ Pobierz całość w formacie PDF ]
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
Barbara Kamińska,
Piotr Landowski
Katedra i Klinika Pediatrii,
Gastroenterologii,
Hepatologii i Żywienia Dzieci
Akademii Medycznej w Gdańsku
Rola wybranych czynników
środowiskowych w etiopatogenezie
nieswoistych zapaleń jelit
Adres do korespondencji:
dr hab. med. Barbara Kamińska
Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii
Hepatologii i Żywienia Dzieci
Akademii Medycznej w Gdańsku
ul. Nowe Ogrody 1/6, 80–803 Gdańsk
e-mail: bkam@amg.gda.pl
STRESZCZENIE
Patogeneza nieswoistych zapaleń jelit pozostaje nadal nieznana. Na świecie obserwu-
je się stale rosnącą liczbę nowych przypadków tych chorób. Obecnie klasyczne posta-
cie tego schorzenia rozpoznawane są już u najmłodszych dzieci. Do chwili obecnej nie
ustalono wszystkich możliwych czynników biorących udział w powstawaniu nieswoistych
zapaleń jelit. Bierze się pod uwagę uczestnictwo kilku czynników sprawczych, między
innymi genetycznych, środowiskowych i immunologicznych. Czynniki środowiskowe,
które odgrywają rolę w etiopatogenezie nieswoistego zapalenia jelit, to przede wszyst-
kim bakteryjna flora jelitowa, dieta, związki chemiczne zawarte w pożywieniu i otocze-
niu człowieka oraz palenie tytoniu. Działanie środowiska jest wielokierunkowe. Zawar-
te w produktach spożywczych konserwanty, spulchniacze, sztuczne barwniki, leki czy
wysoko przetworzone potrawy zawierające mukopolisacharydy i siarkowe aminokwa-
sy z dodatkiem konserwantów, stanowią wyjściowe substraty dla bakterii redukujących
siarczany. Wzrost ilości tych bakterii wpływa na redukcję znajdujących się w jelicie siar-
czanów, a powstające w wyniku tej reakcji związki siarkowe uszkadzają nabłonek jeli-
towy. Stwierdzono częstsze występowanie choroby Leśniowskiego-Crohna w dużych
aglomeracjach miejskich w porównaniu z mieszkańcami regionów wiejskich. Przypusz-
cza się, że ma to związek z innym charakterem diety, która jest bogatsza w sacharozę,
węglowodany proste i kwasy tłuszczowe omega, a uboższa w warzywa i owoce. Dużą
rolę przypisuje się zawartości kwasów tłuszczowych w pożywieniu człowieka. Na zmniej-
szenie częstości występowania niektórych chorób autoimmunologicznych i zapalnych,
w tym chorób zapalnych jelit, korzystny wpływ mają zawarte w diecie kwasy tłuszczo-
we omega 3. Innym istotnym czynnikiem odpowiedzialnym za wystąpienie i przebieg
nieswoistych zapaleń jelit u dorosłych jest palenie tytoniu — i jego wpływ na przebieg
nieswoistego zapalenia jelit jest jednym z kryteriów różnicujących wrzodziejące zapa-
lenie jelit i chorobę Leśniowskiego-Crohna.
Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 1, 42–48
słowa kluczowe: nieswoiste zapalenie jelit, środowisko, bakterie, dieta, palenie tytoniu
Copyright © 2009 Via Medica
ISSN 1897–3590
42
www.fmr.viamedica.pl
Barbara Kamińska, Piotr Landowski
Rola wybranych czynników
środowiskowych w etiopatogenezie
nieswoistych zapaleń jelit
Niech żywność będzie twoim lekiem,
a lek twoją żywnością. Jak może zrozumieć
choroby człowieka ten, kto nie bierze pod
uwagę tej zasady i ignoruje ją?
Hipokrates (460–377 p.n.e.)
zapaleń jelit (IBD,
inflammatory
bowel disease
) nie są do tej pory
ostatecznie wyjaśnione. Wysiłki naukowców
pozwalają na coraz dokładniejsze poznanie
procesów odpowiedzialnych za inicjację
oraz podtrzymywanie zapalnych chorób je-
lit, mimo to nadal wiele aspektów tych pro-
cesów pozostaje niewyjaśnionych. Przewle-
kłe, zapalne choroby jelita grubego, należą-
ce do grupy IBD, obejmują dwie podstawo-
we postacie: wrzodziejące zapalenie jelita
grubego (CU,
colitis ulcerosa
) oraz chorobę
Leśniowskiego-Crohna (CD,
Crohn’s dise-
ase
). W ostatnich latach obserwuje się, że
IBD dotyczą coraz młodszych dzieci, a nawet
niemowląt [1]. Coraz częściej również spo-
tyka się przypadki o bardzo ciężkim przebie-
gu, lekooporności, kończące się koniecznoś-
cią wykonania zabiegu operacyjnego.
W etiopatogenezie IBD rozpatruje się za-
angażowanie procesów immunologicznych,
genetycznych, bakteryjnych i środowisko-
wych (ryc. 1) [2–5].
Rycina 2.
Czynniki środowiskowe odgrywające rolę
w etiopatogenezie nieswoistych zapaleń jelit
Stały wzrost zachorowalności przypisuje
się właśnie coraz częściej dominującej roli
środowiska. Działanie czynników środowi-
skowych jest wielokierunkowe. Mogą one
wywierać swój niekorzystny wpływ bezpo-
średnio na barierę śluzówkową jelita, a mo-
dulując skład śluzu jelitowego, współodpo-
wiadają również za wystąpienie IBD [6, 7].
Czynniki środowiskowe, które odgrywają
rolę w etiopatogenezie IBD, to przede wszyst-
kim bakteryjna flora jelitowa, dieta, związki
chemiczne zawarte w pożywieniu i otoczeniu
człowieka oraz palenie tytoniu (ryc. 2).
Uważa się, że to właśnie czynniki środo-
wiskowe wpływają na rodzaj flory bakteryj-
nej jelita. Wymienia się wśród nich rodzaj
porodu, kolonizację jelita i dróg rodnych
matki, karmienie piersią, bakterie szpitalne
oraz stan higieny.
Sugerowano, że profil bakterii jest stały
w ciągu życia, ale rodzaj diety, nowoczesne
żywienie niemowląt, stosowanie antybioty-
ków mogą faworyzować wzrost potencjalnie
patogennych gatunków bakterii kosztem
komensali. Do chwili obecnej w kale zdro-
Czynniki środowiskowe
wpływają na rodzaj flory
bakteryjnej jelita
Rycina 1.
Czynniki biorące udział w etiopatogenezie
nieswoistych zapaleń jelit
Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 1, 42–48
43
E
tiologia i patogeneza nieswoistych
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
Rycina 3.
Czynniki mające udział w rozwoju
miejscowego stanu zapalnego w jelicie
w różnych proporcjach z kału u prawie 98%
chorych na CU [10, 11].
Udowodniono, że w przypadkach dyna-
micznego rozwoju bakterii siarkowych może
dochodzić do zużywania siarki tworzącej
mostki w strukturze śluzu jelitowego —
mucyny. Wpływ na produkcję nieprawidło-
wego śluzu jelitowego z jednoznacznym wy-
twarzaniem toksycznego siarkowodoru czy-
ni z bakterii siarkowych istotny czynnik
w etiopatogenezie IBD. Obecnie istnieją do-
wody pośrednie, że w kale chorych stwierdza
się również znamiennie wyższe stężenia siar-
kowodoru niż u osób zdrowych.
Źródło siarczanów docierających do je-
lita grubego stanowią niezabsorbowane
aminokwasy zawierające siarkę (metionina,
cysteina, cystyna, taurocholina) oraz po-
chodne siarkowe pochodzące z diety i krwio-
biegu. Pokarmy o dużej zawartości siarki to:
pełne mleko krowie, jaja, ser żółty, mięso,
warzywa kapustowate, wina, produkty wyso-
ko przetworzone z udziałem sztucznych
barwników oraz konserwanty. W proksymal-
nym odcinku jelita cienkiego większość ami-
nokwasów siarkowych zostaje wchłonięta
i następnie w wątrobie wkomponowuje się
do nowopowstających białek, między inny-
mi glutationu. W wyniku owego procesu,
produkty uboczne tych przemian w postaci
siarczanów zostają wydalone w 30% drogą
nerkową, natomiast 70% — wbrew gradien-
towi stężeń — trafia z powrotem do światła
jelita cienkiego. Świadczy to o istnieniu spe-
cyficznej pompy siarkowej [12, 13].
Zawarte w produktach spożywczych kon-
serwanty, spulchniacze, sztuczne barwniki,
leki czy wysoko przetworzone potrawy zawie-
rające mukopolisacharydy i siarkowe amino-
kwasy z dodatkiem konserwantów, takich jak
dwutlenek siarki, dwusiarczyny i pirosiarczy-
ny stanowią wyjściowe substraty dla SRB.
Również obecna w jelicie mucyna — siarkowy
wielocukier, wchodzący w skład śluzu jelitowe-
go — wpływa na wzrost ilości tych bakterii,
które mogą redukować znajdujące się w świe-
Wśród licznych
mikroorganizmów
jelitowych może
znajdować się patogen
odpowiedzialny za rozwój
nieswoistego zapalenia
jelit
wego człowieka udało się wyodrębnić ponad
400 gatunków bakterii, z czego powyżej 99%
stanowią beztlenowce. Przyjęty za po-
wszechny termin „prawidłowa flora jelito-
wa” oznacza, że z badanego materiału nie
izoluje się poddającego się identyfikacji
czynnika chorobotwórczego. Jednak nie
oznacza to, że wśród stwierdzanych mikro-
organizmów nie znajduje się patogen odpo-
wiedzialny za rozmaite procesy chorobowe
przewodu pokarmowego (ryc. 3) [8, 9].
Być może zrozumienie złożonych inte-
rakcji między gospodarzem a komensalami
i patogenami pomoże znaleźć drogi zapobie-
gania i postępowania w chorobach jelit, któ-
re wynikają z zaburzenia równowagi między
nimi. Powyższe doniesienia sugerują, że
wśród licznych mikroorganizmów jelitowych
może znajdować się patogen odpowiedzial-
ny za rozwój nieswoistego zapalenia jelit.
Wiadomo, że bakterie redukujące siar-
czany (SRB,
sulphate-reducing bacteria
), do
których należą między innymi:
Desulfotoma-
culum acetoxidans
,
Desulfomonas spp
.,
De-
sulfobacter spp
.,
Desulfovibrio spp
.,
Desulfo-
vibrio vulgaris
,
Desulfobulbus spp
., izoluje się
44
www.fmr.viamedica.pl
Barbara Kamińska, Piotr Landowski
Rola wybranych czynników
środowiskowych w etiopatogenezie
nieswoistych zapaleń jelit
Rycina 4.
Udział flory bakteryjnej w etiopatogenezie
nieswoistych zapaleń jelit
naniu z mieszkańcami regionów wiejskich.
Przypuszcza się, że ma to związek z innym
charakterem diety, która jest bogatsza w sa-
charozę, węglowodany proste i kwasy tłusz-
czowe omega, a uboższa w warzywa i owoce.
Ponadto w diecie miejskiej więcej jest związ-
ków nieorganicznych, substancji konserwu-
jących i ulepszających żywność. Związki te
mogą modulować odpowiedź immunolo-
giczną, zarówno układową, jak i na poziomie
miejscowym, poprzez tworzenie związków
antygenowo czynnych z lipopolisacharyda-
mi błon komórkowych [16, 17].
Dużą rolę przypisuje się zawartości kwa-
sów tłuszczowych w pożywieniu człowieka.
W tłuszczach pożywienia występują na-
sycone kwasy tłuszczowe, monoenowe kwa-
sy tłuszczowe (MUFA,
monounsaturated fat-
ty acid
) i polienowe kwasy tłuszczowe
(PUFA,
polyunsaturated fatty acids
), w tym
— niezbędne nienasycone kwasy tłuszczo-
we. Niedobór tych kwasów powoduje po-
ważne skutki kliniczne. Do PUFA zalicza się
kwas linolowy — LA (C18:2, n-6) i a-lino-
lenowy — ALA (C18:3, n-3) oraz powstają-
ce z nich kwasy o dłuższych łańcuchach
(LC-PUFA,
long chain PUFA
) [18].
Ze względu na doniesienia o korzystnej
roli zawartych w diecie długołańcuchowych
wielonienasyconych kwasów tłuszczowych
omega-3 (LC-PUFA omega-3; LC-PUFA
n-3) na zmniejszenie częstości występowania
niektórych chorób autoimmunologicznych
i zapalnych, podjęto starania, by wyjaśnić
znaczenie LC-PUFA n-3 w przebiegu IBD.
Kwasy PUFA n-3 i n-6 wchodzą w skład
błon komórkowych i są prekursorami pro-
stanoidów (ikozanoidów), czyli związków
lipidowych obecnych w organizmach w bar-
dzo małych ilościach, ale wykazujących zna-
czący wpływ na fizjologię komórek i proce-
sy patofizjologiczne; obrazowo nazywa się je
„hormonami tkankowymi”. Prostaglandyny
oraz leukotrieny powstałe z PUFA n-3 cha-
rakteryzują się niższą aktywnością proza-
palną, zapobiegają nasileniu promowanej
tle jelita siarczany i w zależności od swego
gatunku doprowadzać do powstawania
merkaptydów, kwasów merkaptotłuszczo-
wych, siarczków lub wodorosiarczynów.
Te ostatnie, podobnie jak i powstający
z siarczków siarkowodór, uszkadzają nabło-
nek jelitowy. Podejrzewa się, że to właśnie
siarkowodór bierze udział w patogenezie
CU (ryc. 4) [14, 15].
Eliminacja grupy bakterii SRB z jelita
grubego chorych, najczęściej poprzez wyłą-
czenie z diety pochodnych siarki, przyspie-
szała poprawę stanu klinicznego. Takie le-
czenie dietetyczne jest jednak trudne, tym
bardziej, że w IBD stosowana jest dieta wyso-
kobiałkowa, zawierająca znaczne ilości ami-
nokwasów siarkowych. Wydaje się więc raczej
wskazane wyeliminowanie mleka, jaj czy sera
— zwłaszcza w ostrym okresie choroby.
Ponadto wiadomo, że merkaptydy
i siarczki hamują w kolonocytach oksydację
kwasów tłuszczowych, głównie n-maślanu,
który jest podstawowym substratem energe-
tycznym i wpływa na odporność komórek na-
błonka przed działaniem szkodliwych czyn-
ników.
Dostępne są prace dotyczące tak zwanej
diety miejskiej w etiologii i patogenezie CD.
Stwierdzono jej częstsze występowanie
w dużych aglomeracjach miejskich w porów-
Innym istotnym
czynnikiem
odpowiedzialnym
za wystąpienie i przebieg
nieswoistych zapaleń jelit
u dorosłych jest palenie
tytoniu
Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 1, 42–48
45
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
Bierna ekspozycja na
dym tytoniowy
w dzieciństwie wiąże się
z mniejszym ryzykiem
zachorowania
na wrzodziejące
zapalenie jelita grubego
i zwiększa ryzyko
zachorowania na chorobę
Leśniowskiego-Crohna
przez kwas arachidonowy (PUFA n-6)
ekspresji neutrofilowego receptora dla czyn-
nika martwicy nowotworu, są substratem do
produkcji mediatorów przeciwzapalnych,
a także działają immunomodulująco [19].
Obecnie podejmuje się próby wykorzy-
stania kwasów n-3 i n-6 w praktyce klinicz-
nej, w różnych jednostkach chorobowych.
Leczenie żywieniowe pacjentów z IBD
może
być komplementarne do farmakoterapii;
u części chorych po zastosowaniu oleju ry-
biego bogatego w kwasy n-3 można zmniej-
szyć dawki hormonów steroidowych. Zarów-
no glikokortykoidy, jak i kwas acetylosalicy-
lowy hamują syntezę leukotrienu LTB4, któ-
remu przypisuje się kluczową rolę w patoge-
nezie nieswoistego zapalenia jelit. Wywodzi
się on z kwasów n-6, zatem stosowanie tłusz-
czów bogatych w kwasy n-3, poprzez ich
działanie kompetycyjne w stosunku do kwa-
sów n-6, zmniejsza produkcję niekorzystne-
go leukotrienu LTB4, zwiększając produk-
cję mniej aktywnego biologicznie leukotrie-
nu LTB5. Zastosowanie kwasów n-3 powin-
no zatem hamować proces zapalny w jelicie
[20, 21].
Suplementacja krótkołańcuchowych kwa-
sów tłuszczowych pod postacią wlewek
doodbytniczych pozwala na wzmocnienie
właściwości obronnych błony śluzowej, po-
prawę mikrokrążenia, a tym samym przy-
spiesza gojenie się owrzodzeń, poprawia
metabolizm kolonocytów, co prowadzi do
przyspieszenia ich wzrostu i dojrzewania.
Reif i wsp. oraz King i wsp. dowodzą, że
istnieje dodatnia korelacja między począt-
kiem nieswoistego zapalenia jelit a spoży-
ciem sacharozy (zawartej w czekoladzie,
coca-coli i gumach do żucia), większości pro-
duktów nabiałowych (mleko krowie i drożdże),
a ujemna w odniesieniu do owoców cytruso-
wych zawierających fruktozę, magnez i wita-
minę C [22, 23].
Powell i wsp. w swojej pracy dowodzą, że
największe działanie inicjujące na wystąpie-
nie procesu zapalnego odgrywają obecne
w pożywieniu nieczynne, nieorganiczne mi-
krocząsteczki. Nie posiadają one wartości
odżywczych i stanowią naturalne domieszki
produktów odżywczych (gleba, popiół), kon-
serwanty i „ulepszacze” żywności. W świetle
jelita wyżej wymienione związki łączą się
z obecnymi lipopolisacharydami ścian ko-
mórkowych bakterii, tworząc substancje
antygenowo czynne, mogące modulować
miejscową i uogólnioną odpowiedź immu-
nologiczną. Szczególna wrażliwość pacjen-
tów z chorobą CD na działanie mikrocząste-
czek pokarmowych wiąże się ściśle z oddzia-
ływaniem czynników odpowiedzialnych za
wzrost przepuszczalności błony śluzowej
(predyspozycja genetyczna, infekcje jelito-
we, toksyny) [24].
Innym istotnym czynnikiem odpowie-
dzialnym za wystąpienie i przebieg nieswo-
istych zapaleń jelit u dorosłych jest palenie
tytoniu. Związki między paleniem tytoniu
a występowaniem IBD są szeroko udoku-
mentowane, ale mechanizm tego zjawiska
ciągle pozostaje nieznany. Wiadomo, że pa-
lenie tytoniu powoduje między innymi
wzrost stężenia krążących endogennych
kortykosteroidów, ma wpływ na liczbę i ro-
dzaj krążących limfocytów (wzrost liczby
komórek cytotoksycznych i spadek populacji
komórek pomocniczych) oraz wzrost ilości
wolnych rodników tlenowych w błonie ślu-
zowej. Powoduje również wzrost przepusz-
czalności ścian jelit. Palenie tytoniu i jego
wpływ na przebieg IBD jest jednym z kry-
teriów różnicujących CU i CD. Stwierdzo-
no bowiem niekorzystny wpływ palenia pa-
pierosów na występowanie i przebieg CD,
natomiast u niektórych pacjentów z CU pa-
lenie tytoniu miało pozytywny wpływ na
przebieg kliniczny choroby [25–28].
Na podstawie prac prowadzonych w Sta-
nach Zjednoczonych i Szwecji stwierdzono,
że bierna ekspozycja na dym tytoniowy
w dzieciństwie wiąże się z mniejszym ryzykiem
zachorowania na wrzodziejące zapalenie
jelita grubego i zwiększa ryzyko zachorowa-
46
www.fmr.viamedica.pl
[ Pobierz całość w formacie PDF ]

Rola wybranych czynnikow srodowiskowych w etiopatogenezie nieswoistych zapalen jelit, choroby ...

Tematy